Gema? der evidenzbasierten Leitlinie »Antihyperglykamische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2« der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) beginnt die medikamentose Therapie des Diabetes Typ 2 zunachst mit der Gabe eines einzelnen Antidiabetikums (1).
Klinisch relevante unerwunschte Arzneimittelwirkungen aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen zwischen den oralen Antidiabetika treten nicht auf (2). Allerdings riefen die Ergebnisse der UKPDS Studie (UK Prospective Diabetes Study) Bedenken bezuglich der Sicherheit der haufig verordneten Kombinationstherapie von Glibenclamid und Metformin hervor (3).
Interaktionen mit Arzneistoffen, die den Blutzuckerspiegel direkt beeinflussen, zahlen zu den pharmakodynamischen Wechselwirkungen.
Systemische Glucocorticoide erhohen den Blutzuckerspiegel unter anderem durch eine Stimulation der Glukoneogenese und konnen einen latenten Diabetes in einen manifesten Diabetes uberfuhren beziehungsweise einen Steroiddiabetes auslosen (6).
Weitere Substanzen, die zu einer Erhohung des Blutzuckerspiegels fuhren konnen, sind Calciumantagonisten und Thiazide. Vor allem nicht kardioselektive Beta-Blocker konnen eine durch Insulin oder orale Antidiabetika, wie Sulfonylharnstoffe und Glinide, ausgeloste Hypoglykamie verstarken und verlangern (11).
ACE-Hemmer haben eine spezielle Indikation bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz und Mikroalbuminurie aufgrund ihrer kardio- und renoprotektiven Wirkung (10). Glitazone (Pioglitazon (Actos®) und Rosiglitazon (Avandia® und andere)) erhohen die Insulinsensitivitat in Muskulatur, Leber und Fettgewebe.
Das Biguanid Metformin (Glucophage® und andere) verbessert einerseits die Aufnahme von Glukose in Muskel- und Fettgewebe, andererseits verlangsamt es die Glukoneogenese sowie den aktiven Transport von Kohlenhydraten aus dem Darm. Der (obsolete) H2-Blocker Cimetidin (Tagamet® und andere) scheint die tubulare Sekretion von Metformin kompetitiv zu hemmen und kann so zu hoheren Plasmaspiegeln von Metformin fuhren (16), die eventuell eine Dosisanpassung erfordern.
Sulfonylharnstoffe stimulieren die korpereigene Insulinsekretion aus den β-Zellen der Bauchspeicheldruse. Die am haufigsten verordneten Sulfonylharnstoffe Glibenclamid (Euglucon® und andere) und Glimepirid (Amaryl® und andere) werden hauptsachlich uber CYP2C9 metabolisiert (17).
Phenylbutazon (Ambene® und andere) und Fibrate zum Beispiel Fenofibrat (Lipanthyl® und andere) konnen anscheinend uber mehrere Mechanismen die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstarken. Die Azol-Antimykotika Fluconazol (Diflucan® und andere), Miconazol (Daktar® und andere) und Voriconazol (Vfend®) sind Hemmstoffe von CYP2C9. Bei gleichzeitiger Einnahme von Glibenclamid mit Ciprofloxacin (Ciprobay® und andere) wurde in Einzelfallen uber Hypoglykamien berichtet (2, 20, 21).
Auch bei gleichzeitiger Einnahme von Sulfonylharnstoffen oder Insulin und Tetrazyklinen wurde in Einzelfallen von Hypoglykamien berichtet (2, 8).
Glinide (Repaglinid (Novonorm®) und Nateglinid (Starlix®)) zeigen strukturell Ahnlichkeiten mit Glibenclamid. Der Check auf Interaktionen zwischen Antidiabetika und anderen Arzneimitteln sollte standardma?ig als Erstes durchgefuhrt werden. Der richtige Einnahmezeitpunkt kann bei der Beeinflussung des Blutzuckerspiegels im Wechselspiel zwischen Nahrungsaufnahme und Arzneistoffeinnahme durchaus relevant sein. Bei Metformin spielt zwar der Zeitpunkt der Einnahme fur die Wirkung keine Rolle, dennoch wird eine Einnahme unmittelbar nach den Mahlzeiten im Interesse einer besseren gastrointestinalen Vertraglichkeit empfohlen (23). Es wird haufig darauf hingewiesen, dass die Verkehrstauglichkeit durch Alkohol und das gesteigerte Hypoglykamierisiko uberproportional eingeschrankt ist und Diabetiker daher nach jedwedem Alkoholkonsum moglichst nicht Auto fahren sollten (27). Das Lactatazidoserisiko wird durch die gleichzeitige Einnahme von Biguaniden und gro?erer Mengen Alkohol erhoht.
A insulina e o hormonio responsavel pela reducao da glicemia (taxa de glicose no sangue), ao promover a entrada da glicose nas celulas. No diabetes mellitus tipo 1, o tratamento consiste fundamentalmente na reposicao de insulina, ja que o pancreas ja nao a produz suficientemente.
A chamada insulina regular tem a molecula identica a insulina humana e ainda e componente essencial da maioria dos esquemas de reposicao, em todo o mundo. Em 1996, atraves de uma modificacao estrutural da molecula de insulina, produziu-se o primeiro analogo de insulina de acao curta, a insulina lispro, um composto que age de maneira mais semelhante a produzida pelo pancreas normal. Seu principal representante e a insulina NPH (neutral protamine Hagedorn), produzida pela primeira vez em 1936, ao se adicionar protamina ao composto, tornando a acao da insulina mais lenta. Fabricadas atraves de tecnicas de engenharia genetica, tambem sao o resultado de modificacoes da molecula de insulina, conferindo caracteristicas de uma composto sem pico de acao e com duracao prolongada, em torno de 18 a 24 horas. Em 2007, foi lancada uma preparacao de insulina absorvida pela via inalatoria, ja retirada do mercado, apos o fracasso de aceitacao, elevado preco, alem de suspeitas de doencas pulmonares, segundo recentes publicacoes cientificas. Da viele Diabetiker zusatzlich unter Begleiterkrankungen leiden, sollten mogliche Interaktionen unter den verordneten Wirkstoffen beachtet werden. Kann der HbA1c trotz Monotherapie und nicht-pharmakologischen Therapiema?nahmen (Ernahrungstherapie, Bewegungstherapie) nicht innerhalb von drei Monaten unter 7 Prozent gesenkt werden, kommt zusatzlich ein weiteres Antidiabetikum zum Einsatz.
Auf pharmakodynamischer Ebene konnte nur ein gering erhohtes Risiko fur leichte hypoglykamische Episoden, zum Beispiel bei Einnahme von Sulfonylharnstoffen und Glitazonen, beobachtet werden, das vermutlich auf eine bessere glykamische Kontrolle zuruckzufuhren ist (2).
Zwar verbesserte sich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Stoffwechseleinstellung durch die Kombination, aber es zeigte sich auch ein signifikanter Anstieg Diabetes-bezogener Todesfalle im Vergleich zur Monotherapie mit Glibenclamid. Zu unterscheiden sind dabei Wechselwirkungen, die zu Hyper- beziehungsweise Hypoglykamien fuhren konnen. Calciumantagonisten konnen die Insulinsekretion beeinflussen, allerdings sind signifikante Veranderungen der Blutzuckerwerte unwahrscheinlich (8). Bei β1-selektiven Beta-Blockern wurde in den meisten Studien ein normaler Wiederanstieg der Blutglucosespiegel nach einer durch Antidiabetika ausgelosten Hypoglykamie beobachtet.
ACE-Hemmer konnen dabei den blutzuckersenkenden Effekt von Antidiabetika besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung verstarken. Die  Blutzuckersenkung kommt wahrscheinlich durch eine direkte Hemmung der Lipolyse, erhohte Glukosetoleranz und verstarkte Freisetzung von Insulin zustande. Metformin als wichtige Schlusselsubstanz in der oralen Diabetes-Therapie wird nicht metabolisiert und interagiert insofern nicht mit anderen Substanzen um die abbauenden Enzymsystemen in der Leber  (2).
Ranitidin (Ranitic® und andere) interagiert nicht mit Metformin und stellt somit, neben der Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wie Omeprazol (Antra® und andere), eine therapeutische Alternative dar.


Im Gegensatz zu Metformin, das unverandert ausgeschieden wird, erfolgt der Metabolismus von Sulfonylharnstoffen, Thiazolidindionen und Gliniden uber das Cytochrom P450-(CYP)-System, vorwiegend in der Leber. Interaktionen dieser Arzneistoffgruppe wurden fruher aufgrund der hohen Proteinbindung haufig mit einer Verdrangung aus der Plasmaproteinbindung erklart.
Dabei wird die Hemmung des oxidativen Metabolismus und der renalen Ausscheidung der Sulfonylharnstoffe sowie die Verdrangung aus der Plasmaproteinbindung diskutiert (8, 18, 19). Da es kaum Berichte zu unerwunschten Arzneimittelwirkungen bei Einnahme dieser Kombination gibt, scheinen diese Azol-Antimykotika bei oraler, buccaler oder vaginaler Anwendung den Blutzuckerspiegel selten relevant zu beeinflussen (8). Wie die Sulfonylharnstoffe steigern sie durch Hemmung der ATP-sensitiven Kaliumkanale die Insulinsekretion aus den β-Zellen, zeichnen sich aber durch einen sehr schnellen Wirkungseintritt aus. Der CYP2C8-Induktor Rifampicin (Rifa® und andere) kann zu einer Erniedrigung, Trimethoprim (Kepinol® und andere) und Gemfibrozil zu einer Erhohung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon fuhren (8, 22).
Im zweiten Schritt erfolgt die Aufklarung des Patienten zu moglichen Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen. Uber den Einnahmemodus einiger oraler Antidiabetika entscheiden pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter sowie der Wirkort.
Da Nahrung die Pharmakokinetik der Glitazone nicht klinisch relevant beeinflusst, konnen Pioglitazon und Rosiglitazon unabhangig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden (25). Der Abbau gro?erer Alkoholmengen entzieht der Glukoneogenese Pyruvat, und es kann zu protrahierten Hypoglykamien kommen, teilweise Stunden nach dem Alkoholkonsum.
Esse hormonio, essencial a vida, pode ser administrado de diferentes maneiras, por via subcutanea, atraves de seringas, canetas aplicadoras ou por um sistema de infusao continua (“bomba”de insulina). Geralmente, e associada a insulina NPH, detemir ou glargina, e administrada 20 a 30 minutos antes das refeicoes, 2 a 4 vezes ao dia. No entanto, alguns estudos estao em fase final de testes com compostos de acao lenta e ha uma grande expectativa de lancamentos futuros. Uma de suas principais indicacoes, alem da questao da comodidade, e o tratamento de criancas que apresentam uma maior sensibilidade a insulina (como os lactentes e criancas mais jovens), com maior risco de hipoglicemia grave.
Die Kombination verschiedener oraler Antidiabetika, zum Beispiel Sulfonylharnstoffderivate, Metformin, Thiazolidindione und α-Glucosidase-Hemmer, verstarkt dann den blutzuckersenkenden Effekt. Der Mechanismus, der zu der moglicherweise erhohten Mortalitat fuhrt, ist noch nicht vollstandig geklart. Daher sind bei einer Kombination mit Antidiabetika keine besonderen Vorsichtsma?nahmen notwendig. Fur ein haufigeres Auftreten von schweren Hypoglykamien infolge einer Behandlung mit (nicht) kardioselektiven Beta-Blockern gibt es in der Literatur dagegen keine Hinweise. Dies konnte bei einigen Fallberichten (8) und von regionalen Pharmakovigilanzzentren (13, 14) beobachtet werden. Eine Kombination von Glitazonen und Insulinen ist in Deutschland und der EU nicht zugelassen, da in klinischen Studien eine erhohte Inzidenz von Herzinsuffizienz beobachtet wurde (7).
Wirkstoffe, die diesen Stoffwechselweg hemmen oder induzieren, konnen daher zu Wirkungsverstarkung oder -abschwachung der betroffenen Antidiabetika fuhren. Anhand pharmakokinetischer Modelle lasst sich aber erkennen, dass die Verdrangung aus der Plasmaproteinbindung, wenn uberhaupt, nur einen geringen Effekt auf die Insulinfreisetzung hat. Da die Interaktion gut dokumentiert ist, aber nur in seltenen Fallen akute Hypoglykamien aufgetreten sind, sollte zu Beginn der Therapie der Blutglucosespiegel besonders uberwacht und die Patienten uber das seltene Auftreten und die Symptome einer Hypoglykamie informiert werden. Da klinisch relevante Interaktionen anscheinend sehr selten auftreten, kann die Kombination gegeben werden.
Bei Metformin ist das Risiko fur eine Laktatazidose allerdings wesentlich geringer als bei Phenformin, welches aufgrund dieses Risikos in Deutschland nicht mehr im Handel ist. Sua estrutura quimica e amplamente conhecida e, nos ultimos anos, a molecula de insulina tem sido produzida em laboratorio por engenharia genetica.
A alimentacao equilibrada, a atividade fisica regular e a monitorizacao glicemica sao praticas importantes e que devem ser promovidas em paralelo com a administracao de insulina. Apesar da descricao de suas propriedades pelos fabricantes, os tempos de duracao e absorcao podem variar muito. Da dieser Effekt schon sehr lange bekannt und die Wechselwirkung aufgrund dieser unerwunschten Arzneimittelwirkung offensichtlich ist, gibt es nur wenige Untersuchungen zu der Interaktion zwischen Glucocorticoiden und Antidiabetika (8).
Thiazid-Diuretika konnen dosisabhangig im Verlauf einer mehrmonatigen bis mehrjahrigen Behandlung zu erhohten Blutzuckerspiegeln fuhren und somit die Wirkung von Antidiabetika verringern (2).
Bei einer Hypoglykamie hemmen nicht kardioselektive Beta-Blocker starker als kardioselektive Beta-Blocker die durch Adrenalin vermittelten gegenregulatorischen hyperglykamischen Effekte (Glykogenolyse, Gluconeogenese). Eine Fallkontrollstudie zeigte, dass eine ACE-Hemmertherapie mit erhohter Krankenhauseinweisung aufgrund schwerer Hypoglykamie assoziiert sein kann (15). Eine klinisch relevante Blutzuckersenkung kann nach Salicylat-Dosen von 2 bis 3 g pro Tag auftreten.
Die Interaktion wird auf eine vermutlich uberadditive Verstarkung der Flussigkeitsretention durch beide Antidiabetika zuruckgefuhrt.
Nach Herstellerangaben sollte Metformin daher vor, wahrend und bis 48 Stunden nach intravaskularer Gabe dieser Kontrastmittel abgesetzt werden (7).
Neuere Untersuchungen zeigen, dass die meisten Interaktionen, die bei Sulfonylharnstoffen beobachtet wurden, mit einer Hemmung metabolisierender Enzyme erklart werden konnen (2). Sowohl diese Kombination als auch diejenige mit Azol-Antimykotika muss nicht vermieden werden, die Patienten sollten aber uber hypoglykamische Symptome informiert werden. Bei neu auftretenden Hypoglykamien unter der Kombination sollte diese Interaktion bedacht werden. Kontraindiziert ist die gleichzeitige Gabe von Repaglinid und dem Fibrat Gemfibrozil (Gevilon® und andere), einem CYP2C8-Inhibitor. Dadurch wird die Resorption von Kohlenhydraten verzogert und postprandiale Blutzuckerspitzen vermieden.
A absorcao da insulina sempre depende de fatores individuais e e influenciado por outras variaveis, como a dose e o estagio de puberdade.


Diese zeigen, dass bei Diabetespatienten die Blutzuckerspiegel zu Beginn und bei Beendigung einer Therapie mit Glucocorticoiden sorgfaltig uberwacht werden sollten, da gegebenenfalls die Dosis der Antidiabetika angepasst werden muss (9).
Aufgrund dieser Dosisabhangigkeit ist die gelegentliche Einnahme von bis zu 1,5 g pro Tag und damit auch die Einnahme von Acetylsalicylsaure zur Thrombozytenaggregationshemmung bei Diabetespatienten unproblematisch. Gemfibrozil fuhrt zu erhohten Plasmaspiegeln und verlangerten Halbwertszeiten von Repaglinid, die ein hohes Risiko fur Hypoglykamien darstellen (2). Damit die optimale Wirkung gesichert ist, sollten diese Medikamente mit dem ersten Bissen der Mahlzeit eingenommen werden (Tabelle 2). Bei einer Hypoglykamie unter Alkoholeinfluss sind die kognitiven Hirnfunktionen noch starker beeintrachtigt; zudem kommt es zu einer verringerten Wahrnehmung der Warnsymptome. Nao e preciso se preocupar em encher seringas ou carrega-las quando se esta distante de casa. Da allerdings auch weitere Untersuchungen dieses Ergebnis bestatigten (4, 5) und das Nutzen-Risiko-Verhaltnis der Kombinationstherapie unklar bleibt, mahnt die »Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2« zur Vorsicht bei dieser haufig verordneten Kombination. In Dosierungen von 12,5 bis 25 mg pro Tag, wie zum Beispiel bei der Behandlung der Hypertonie ublich, ist mit erhohten Blutzuckerspiegeln selten zu rechnen (10). Dabei werden Tremor, Tachykardie, Unruhe sowie Kopfschmerzen maskiert, das Symptom Schwitzen dagegen verstarkt (12). Da das Risiko fur eine Hypoglykamie aber als sehr gering einzustufen ist, uberwiegt der Nutzen bei weitem das Risiko. Der Patient sollte allerdings darauf aufmerksam gemacht werden, dass hohere Dosen den Blutzuckersiegel senken konnen (7, 8). Als Resultat der Wechselwirkung von Kohlenhydraten mit α-Glukosidasehemmern gelangen uberschussige Zuckermolekule in den Darm und werden von Bakterien abgebaut. Empfehlungen, die den totalen Verzicht auf Alkohol bei Diabetes propagieren, sind heute uberholt. No entanto, as insulinas aplicadas por canetas nao poderao ser misturadas para uma aplicacao unica (por exemplo, na administracao de insulina NPH + regular). Die evidenzbasierte Leitlinie »Antihyperglykamische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2« der DDG rat sogar von der gemeinsamen Verordnung von Glibenclamid und Metformin ab (1).
Auch hier sind daher keine besonderen Vorsichtsma?nahmen notwendig, allerdings kann in seltenen Fallen eine Dosiserhohung der Antidiabetika notwendig werden.
Bei Patienten mit intakter Hypoglykamiewahrnehmung kommt es daher zu keiner Verminderung der Symptomwahrnehmung. Patienten, die mit einer ACE-Hemmertherapie starten, sollten allerdings unter Betonung des Nutzens der Therapie auf die Warnzeichen einer sehr selten auftretenden Hypoglykamie hingewiesen werden. Zwischen Repaglinid und Bezafibrat (Cedur® und andere) beziehungsweise Fenofibrat (Lipanthyl® und andere) wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung gefunden, sodass diese als alternative Fibrate bei einer Therapie mit Repaglinid infrage kommen. Fur Diabetiker ist wichtig zu wissen, dass Alkohol den Blutzuckerspiegel sogar noch Stunden nach dem Trinken senken kann. Bei Diabetikern sollten aufgrund der Gefahr einer verstarkten und verlangerten Hypoglykamie nur kardioselektive Beta-Blocker eingesetzt werden (10). Um die Nebenwirkungen so gering wie moglich zu halten, sollte zu Beginn der Therapie der Kohlenhydratanteil der Mahlzeiten reduziert und die Medikamente einschleichend eingesetzt werden. Dabei muss beachtet werden, dass diese ihre Selektivitat der Wirkung auf β1-Adrenorezeptoren in hoheren Dosierungen verlieren. So wird die Menge an unverdauten Zuckern, die im Darm in einer Art Garungsprozess abgebaut werden, gesenkt. Dies bedeutet, dass Frauen ein Glas Wein, Sekt (etwa 100 ml) oder Bier (etwa 250 ml) und Manner entsprechend das Doppelte zu einer Mahlzeit, konsumieren konnen. Bei hypertensiven Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit sind kardioselektive Beta-Blocker das Mittel der Wahl (10).
Procura-se adequar a rotina do diabetico e suas individualidades aos horarios de aplicacao e tipos de insulina.
A primeira tem menor duracao de acao (12-18 horas, em media) e e administrada geralmente 2 vezes ao dia.
Essa e uma decisao do medico, do paciente e, muitas vezes, ha a participacao da sua familia, que deve ser inserida no contexto do tratamento (principalmente das criancas mais novas).
Ja a Glargina tem maior duracao de acao (28-24 horas) e a maioria dos pacientes a administram 1 vez ao dia.
28 (2005) 601-631. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Nahrung verandert bei Glibenclamid nicht das Ausma? der Resorption, verzogert sie allerdings (23). Der empfohlene Abstand zum Essen betragt 15 bis 30 Minuten, um unerwunschte Glucosespitzen als Folge der Nahrungsaufnahme zu vermeiden (24). Bei Glimepirid hat die Nahrungsaufnahme dagegen keinen relevanten Einfluss auf die Resorption. Hier wird die einmal tagliche Einnahme unmittelbar vor dem Fruhstuck beziehungsweise, wenn nicht gefruhstuckt wird, unmittelbar vor der ersten Hauptmahlzeit empfohlen (24).
Nach der Einnahme von Sulfonylharnstoffen durfen Mahlzeiten nicht weggelassen oder deutlich verschoben werden, da sonst das Hypoglykamierisiko erhoht ist (cave: altere Menschen) (25). Allerdings darf bei Repaglinid und Nateglinid aufgrund der kurzeren Halbwertszeit eine Tabletteneinnahme unterbleiben, wenn der Patient keine Mahlzeit zu sich nimmt.
Aufgrund der rasch einsetzenden Wirkung, sollte die Gabe direkt vor den Hauptmahlzeiten erfolgen. Toeller: Diabetes and Nutrition Study Group (DNSG) of the European Association for the Study of Diabetes (EASD).



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Comments

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